\large{\textbf{Molekulares Docking im Gebiet des Wirkstoffdesigns}}
\large{\textbf{Ansätze des Molekulares Docking im Gebiet des Wirkstoffdesigns}}
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\section*{Einleitung}
Arzneistoffe spielen eine der bedeutsamsten Rolle in der heutigen Gesellschaft. Trotzdem stellt ihre Entwicklung eine riesige Herausforderung dar, denn mehrere Faktoren zu berücksichtigen sind: Zielmolekül muss spezifisch erreicht werden, Nebenwirkungen sollten so wenig wie möglich auftreten, Bestimmung der genauen Menge, usw. In den letzten Jahrzehnten hat sich allerdings die Anwendung Computer-Simulationen als leistungsfähige Werkzeuge gegenüber experimentelle Verfahren in diesem Prozess eingesetzt. Heutzutage sind Menschen dank dieser Methoden in der Lage bestimmte Daten zu analysieren, die ohne solche Ansätze nicht untersuchbar wären. Wissenschaftler sind nicht nur fähig mit neuen Daten zu arbeiten, sondern diese Verfahren liefern Ergebnisse auf eine schnellere und effizientere Weise. Zu diesen Verfahren gehört das Molekulare-Docking, das derzeitig zum Einsatz gebracht wird u.a., um neue Wirkstoffe zu entwerfen. Im Folgenden wird sowohl die Bedeutung dieser Methode im Bereich des Wirkstoffdesigns betont als auch die Schwierigkeiten, die dieses Werkzeug gegenüberstellt.\\
Arzneistoffe spielen eine der bedeutsamsten Rolle in der heutigen Gesellschaft. Trotzdem stellt ihre Entwicklung eine riesige Herausforderung dar, denn mehrere Faktoren sind zu berücksichtigen: Zielmolekül muss spezifisch erreicht werden, Nebenwirkungen sollten so wenig wie möglich auftreten, Bestimmung der genauen Menge, usw. In den letzten Jahrzehnten hat sich allerdings die Anwendung Computer-Simulationen als leistungsfähige Werkzeuge gegenüber experimentelle Verfahren in diesem Prozess eingesetzt. Heutzutage sind Menschen dank dieser Methoden in der Lage bestimmte Daten zu analysieren, die ohne solche Ansätze nicht untersuchbar wären. Wissenschaftler sind nicht nur fähig mit neuen Daten zu arbeiten, sondern diese Verfahren liefern Ergebnisse auf eine schnellere und effizientere Weise. Zu diesen Verfahren gehört das Molekulare-Docking, das derzeitig zum Einsatz gebracht wird u.a., um neue Wirkstoffe zu entwerfen, denn die Entdeckung neuer Inhibitoren von Proteinen, die mit einer bestimmten Krankheit assoziiert sind, ist ein wesentlicher (wenn nicht der wichtigste) Schritt bei der Entwicklung pharmakologische Substanzen.\\
\section*{Definition}
Molekulares-Docking ist ein Verfahren, das die bevorzugte Orientierung eines Moleküls bezüglich eines anderen oder eines Makromoleküls vorhersagt, um einen stabilen Komplex zu bilden. Das Ziel dieser Vorgehensweise ist anhand der vorhandenen oder zu untersuchenden Strukturen die geeignete geometrische Anordnungen zu finden, um eine maximale oder ideale Bindungsaffinität der interagierenden Partnern zu erreichen. Dabei sind zwei Schritte essentiell, nämlich das sog. Sampling, um die unterschiedliche Konformationen des Liganden im aktiven Zentrum des Enzyms auszuprobieren und die Benutzung einer geeigneten Scoring-Funktion, die diese simulierten räumlichen Anlagen des Zielkomplexes bewerten.
Molekulares-Docking ist ein Verfahren, das die bevorzugte Orientierung eines Moleküls bezüglich eines anderen oder eines Makromoleküls vorhersagt, um einen stabilen Komplex zu bilden. Das Ziel dieser Vorgehensweise ist anhand der vorhandenen oder zu untersuchenden Strukturen die geeignete geometrische Anordnungen zu finden, um eine maximale oder ideale Bindungsaffinität der interagierenden Partnern zu erreichen.
% und die Benutzung einer geeigneten Scoring-Funktion, die diese simulierten räumlichen Anlagen des Zielkomplexes bewerten.
\section*{Relevanz}
\section*{Beschriebene Ansätze}
\subsection*{Geschwindigkeit}
Im Folgenden werden sowohl wichtige Phasen des Molekularen-Dockings, als auch die unterschiedliche Ansätze, die innerhalb dieses Prozesses eingesetzt werden.
Als erstes könnte man die Effizienz des Dockings im Sinne der Geschwindigkeit betrachten. Es ist bekannt, dass experimentelle Prozesse zwar sehr genaue Ergebnisse liefern, aber zeitlich sehr aufwändig sind(1). Matching-Algorithmen, die in Docking-Programmen für die Sampling-Phase implementiert sind haben den Vorteil, dass diese schnell sind und können daher gut mit großen Bibliotheken umgehen.
\subsection*{Sampling}
\subsection*{Kosten}
Diese Phase des Molekulares-Docking wurde sehr häufig erwähnt und beschrieben. Dabei geht es um das Ausprobieren unterschiedlicher Konformationen des Linganden im aktiven Zentrum des Proteins. Im Falle eines Protein-Protein-Dockings werden einfach diese geometrische Anordnungen der beiden Proteine an den interagierenden Stellen getestet. In mehreren Papers wurde die Laufzeit als typisches Problem, das dieser Prozess begegnet, denn aufgrund der riesigen Anzahl von beteiligten Atomen, existieren viele Kombinationsmöglichkeiten der Bindungspartner.\\
Weiterhin ist die Docking-Alternative eine ziemlich günstige Variante bei der Entwicklung der Arzneistoffe. Heutzutage kann die Herstellung neuer bis zu 4 Milliarden Dollar kosten (2). Dementsprechend ist es vernünftig auf computerorientierte Methoden zu beruhen, um die Kosten der Synthese mehrerer chemische Präparate zu vermeiden.
Es existieren viele verschiedene Ansätze, um das Sampling durchzuführen. Eins der oft erwähnten Programme war GOLD, dessen Design das Docking hydrophiler Liganden begünstigt, weil die darin implementierten genetischen Algorithmen Bindemodi "samplen", in dem sie nach Mustern von Wasserstoffbrückenbindungen-Motiven suchen. Ein anderes Problem, das Docking im Allgemeinen betrifft ist mit der "Flexibilität" von Molekülen umzugehen, d.h. die Konformationsänderungen der Bindungspartner zu berücksichtigen nach dem sie in Wechselwirkung treten, und nicht einfach die Strukturen als starr zu betrachten. Eine Art Algorithmus, der als "Molecular Dynamics" bezeichnet wird löst dieses Problem, in dem er die einzelne Atome in dem Feld bewegen kann.\\
\subsection*{Genauigkeit}
Matching-Algorithmen, die in Docking-Programmen für die Sampling-Phase implementiert sind haben den Vorteil, dass diese schnell sind und können daher gut mit großen Bibliotheken umgehen.
Abschließend betrachten wir den Aspekt der Korrektheit von Scoring-Funktionen in Docking-Programmen. Es existieren beispielsweise die sog. "Force-field"-basierte Scoring-Funktionen, die um die Bindungsenergie des Komplexes abzuschätzen die Summe der elektrostatischen -und Van-der-Waals-Wechselwirkungen berechnen, wobei für die Berechnung dieser Interaktionen physikalische Faktoren implementiert sind wie das Coulomb-Gesetzt. In Erweiterungen solcher Funktionen werden sogar Wasserstoffbrückenbindungen, Solvatisierungen und Entropiebeiträge berücksichtigt.(3)
\subsection*{Scoring}
Ein weiteres wesentliches Aspekt des Docking-Verfahrens, das in den Papers vorgekommen ist, war der Einsatz von spezifischen Scoring-Funktionen, die dafür verantwortlich sind inkorrekte von korrekten Bindemodi zu unterscheiden, in dem die Bindungsaffinität der Partner nach Entstehung des Komplexes abgeschätzt wird. Die am meistens in den Papers erwähnten Arten von diesen Funktionen sind Force-field-basierte, empirische, Knowledge-basierte und Machine-Learning Scoring Funktionen.\\
\section*{Herausforderungen}
Obwohl dieses Verfahren und seine Varianten optimale Ergebnisse liefern sind diese nicht perfekt oder Resultate an denen man sich
vollständig darauf verlassen kann.(4)
Viele Docking-Programme betrachten die Enzyme als starr, selbst wenn sie "flexibel sind, denn bei Substratbindung zu Konformationsänderungen kommt.(5)
Abschließend gibt es im Bereich der Laufzeit immer noch Raum zur Verbesserung. Bei klassischen Force-field-basierten Scoring-Funktionen ist beispielsweise dieser Aspekt immer noch ein Problem, aber neue Algorithmen werden ständig erstellt, um u.a. die drei oben genannte Aspekte zu verbessern.(6)
